中國杭州和紹興2023年5月2日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）今日宣布，同類首創(chuàng)、每日一次、口服脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑ASC40（Denifanstat）治療痤瘡II期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要及關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
ASC40是一種口服、選擇性小分子FASN抑制劑。ASC40治療痤瘡的機(jī)制是：（1）通過抑制人皮脂細(xì)胞的脂肪酸從頭合成（DNL），直接抑制面部皮脂生成；和（2）通過減少細(xì)胞因子分泌和Th17分化來抑制炎癥。
該項(xiàng)II期研究是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估ASC40治療中度至重度痤瘡患者的安全性和有效性。入組的180名患者被按照1:1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入三個(gè)活性藥物組和一個(gè)安慰劑對(duì)照組，并接受每日一次口服ASC40（25毫克、50毫克或75毫克）或安慰劑治療，為期12周，其中179名患者至少服用了一次ASC40或安慰劑。
表1總結(jié)了頂線療效數(shù)據(jù)。
表2比較了使用50毫克ASC40口服、每日一次的治療與外用1%的clascoterone乳膏（Winlevi®），每日兩次的治療。Clascoterone是一種外用的雄激素受體抑制劑，于2020年8月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。
表1. 口服25毫克、50毫克和75毫克ASC40，每日一次、用藥12周（對(duì)比安慰劑）的主要和關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)（n=179）
療效終點(diǎn) |
口服25毫克ASC40， |
口服50毫克ASC40， |
口服75毫克ASC40， |
口服安慰劑， |
第12周總皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的百分比變化（主要終點(diǎn)）§ |
-53.1 |
-61.3 |
-53.1 |
-34.2 |
P值（對(duì)比安慰劑） |
0.006 |
0.008 |
0.008 |
NA |
第12周總皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的絕對(duì)變化（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）§ |
-56.0 |
-60.5 |
-46.0 |
-37.0 |
P值（對(duì)比安慰劑） |
0.024 |
0.030 |
0.083 |
NA |
第12周炎性皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的百分比變化（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）§ |
-54.4 |
-65.0 |
-60.0 |
-31.4 |
P值（對(duì)比安慰劑） |
0.006 |
0.003 |
0.029 |
NA |
第12周炎性皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的絕對(duì)變化（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）§ |
-25.0 |
-26.0 |
-22.0 |
-13.0 |
P值（對(duì)比安慰劑） |
0.007 |
0.003 |
0.032 |
NA |
注釋：§ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)。 |
||||
表2. 口服50毫克ASC40，每日一次、用藥12周對(duì)比外用1%的clascoterone乳膏（Winlevi®），每日兩次、用藥12周（非頭對(duì)頭比較）
類別 |
ASC40或安慰劑，每日一次、用藥12周 |
外用Clascoterone乳膏或安慰劑（vehicle），用藥12周 |
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II期 |
II期* |
III期** |
|||||||
50毫克， |
安慰劑， |
安慰劑 |
1%， |
安慰劑， |
安慰劑 |
1%， |
安慰劑， |
安慰劑 |
|
基線特征 |
|||||||||
總皮損計(jì)數(shù)*** |
101.1 |
105.0 |
NA |
75.8 |
74.4 |
NA |
103.6 |
104.1 |
NA |
炎性皮損計(jì)數(shù)*** |
43.4 |
43.7 |
NA |
28.6 |
30.5 |
NA |
42.7 |
42.1 |
NA |
IGA = 3（中度），% |
65.9 |
71.1 |
NA |
45.7 |
70.7 |
NA |
82.7 |
84.1 |
NA |
IGA = 4（重度），% |
34.1 |
28.9 |
NA |
28.6 |
14.7 |
NA |
17.3 |
15.9 |
NA |
療效 |
|||||||||
第12周總皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的百分比變化 |
-61.3 |
-34.2 |
-27.1 |
NA |
NA |
NA |
-37.2 |
-25.3 |
-11.9 |
第12周總皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的絕對(duì)變化 |
-60.5 |
-37.0 |
-23.5 |
NA |
NA |
NA |
-39.6 |
-26.2 |
-13.4 |
第12周炎性皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的百分比變化 |
-65.0 |
-31.4 |
-33.6 |
-41.8 |
-28.4 |
-13.4 |
-45.9 |
-33.1 |
-12.8 |
第12周炎性皮損計(jì)數(shù)相對(duì)基線的絕對(duì)變化 |
-26.0 |
-13.0 |
-13.0 |
-12.3 |
-9.1 |
-3.2 |
-19.7 |
-14.1 |
-5.6 |
第12周治療成功的百分比**** |
19.4 |
5.1 |
14.3 |
10.9 |
3.4 |
7.5 |
19.4 |
7.8 |
11.6 |
注釋： IGA：研究者整體評(píng)估。 * 表2中clascoterone乳膏（1%）的II期數(shù)據(jù)出自www.clinicaltrials.gov網(wǎng)站上的NCT01631474的研究結(jié)果。除了中度和重度痤瘡患者外，該項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)還分別入組了25.7%和14.7%的輕度痤瘡患者（IGA = 2）至clascoterone乳膏（1%）組和安慰劑組。 ** 表2中clascoterone乳膏（1%）的III期數(shù)據(jù)結(jié)合或平均了發(fā)表在以下文章中的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：Hebert A, Thiboutot D, Gold L S, et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients with Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials [J]. JAMA Dermatology, 2020, 156(6)。 *** 數(shù)據(jù)為平均值。 **** 治療成功是指第12周時(shí)IGA評(píng)分較基線至少降低2分且IGA評(píng)分為0或1。
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ASC40在口服12周、每日一次的所有劑量下的安全性和耐受性良好。25毫克（1級(jí) = 28.9%；2級(jí) = 20.0%）、50毫克（1級(jí) = 36.4%；2級(jí) = 11.4%）、75毫克（1級(jí) = 44.4%；2級(jí) = 17.8%）ASC40和安慰劑（1級(jí) = 35.6%；2級(jí) = 13.3%）的試驗(yàn)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相當(dāng)。在所有治療組中，與試驗(yàn)藥物相關(guān)的最常見的不良事件是眼睛干澀，其發(fā)生率在25毫克（1級(jí) = 17.8%；2級(jí) = 6.6%）、50毫克（1級(jí) = 22.7%；2級(jí) = 2.3%）、75毫克（1級(jí) = 15.5%；2級(jí) = 11.1%）ASC40和安慰劑（1級(jí) = 28.9%；2級(jí) = 6.6%）中相似。無與ASC40相關(guān)的3級(jí)和4級(jí)不良事件，且無與ASC40相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。無死亡病例報(bào)告。
根據(jù)療效和安全性評(píng)估，口服50毫克，每日一次為III期臨床試驗(yàn)的推薦劑量，該III期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2023年下半年啟動(dòng)。仍在進(jìn)行評(píng)估另外兩種劑量是否為III期試驗(yàn)的劑量。
在此前開展的治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的IIa期臨床試驗(yàn)中，50毫克ASC40，口服、每日一次、用藥12周后，61%的患者顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的肝臟脂肪降低。此外，在第12周還觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相對(duì)基線的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的降低[1]。
痤瘡是全球第八大常見疾病，影響全球超過6.4億人[2]。與口服藥物相比，外用療法的依從性更低：據(jù)估計(jì)，約有30%至40%的患者不能遵醫(yī)囑完成外用治療[3]。目前，有效的口服痤瘡藥物主要是異維A酸，其可能會(huì)導(dǎo)致許多嚴(yán)重的不良事件，如肝毒性、聽力障礙和抑郁癥等。ASC40有望成為同類首創(chuàng)、每日一次、療效顯著、患者依從性高、安全性好的口服痤瘡藥物。
"脂肪酸合成酶抑制劑ASC40是一種全新機(jī)制的同類首創(chuàng)候選藥物，在II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了顯著的療效和良好的安全性。我希望盡快開展III期臨床實(shí)驗(yàn)。"復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)皮膚病學(xué)研究所常務(wù)副所長、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長及ASC40中重度痤瘡適應(yīng)癥II期臨床試驗(yàn)主要研究者項(xiàng)蕾紅教授表示。
"我為如此優(yōu)異的II期臨床數(shù)據(jù)感到振奮"，歌禮創(chuàng)始人、董事會(huì)主席兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示，"脂肪酸合成酶抑制是治療痤瘡的新機(jī)制，ASC40是該機(jī)制的同類首創(chuàng)候選藥物，歌禮再次展現(xiàn)了針對(duì)未滿足的醫(yī)療需求開發(fā)創(chuàng)新藥物的強(qiáng)大研發(fā)能力。我期待著在2023年下半年啟動(dòng)痤瘡的III期臨床試驗(yàn)"。
[1] Loomba R, Mohseni R, Lucas K J, et al. TVB-2640 (FASN inhibitor) for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: FASCINATE-1, a randomized, placebo-controlled Ph2a trial [J]. Gastroenterology, 2021.
[2] Tan J K, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne [J]. Br J Dermatol 2015, 172 Suppl 1(3-12). DOI: 10.1111/bjd.13462.
[3] Purvis CG, Balogh EA, Feldman SR. Clascoterone: How the Novel Androgen Receptor Inhibitor Fits Into the Acne Treatment Paradigm. Ann Pharmacother. 2021;55(10):1297-1299. doi:10.1177/1060028021992055.
